Ректор Пироговского Университета, академик РАН Сергей Анатольевич Лукьянов выступил на фестивале «Наука 0+». В центре лекции — фундаментальные механизмы старения и современные возможности биомедицины: от изучения иммунной системы и индивидуальных траекторий старения до новых методов лечения аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний и персональной генотерапии. Многие из этих направлений сегодня развиваются в Пироговском Университете.
Современная медицина позволила значительно увеличить среднюю продолжительность жизни человека. Успехи достигнуты в борьбе с инфекциями, сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями, однако предельный возраст человека практически не изменился.
Сергей Анатольевич Лукьянов рассказал:
«Последние 100 лет каждый год мы примерно по полгода прибавляем к средней продолжительности жизни. Это замечательно. При этом стоит решить одну проблему — появляется следующая. Раньше люди умирали в основном от инфекций. Средняя продолжительность жизни в XIX веке — 35–40 лет.
Потом на первый план вышли сердечно-сосудистые заболевания: научились стабилизировать давление, следить за кровью и ее густотой. В онкологии тоже достигли определенных успехов. Встает проблема деменции».
При этом возможности человеческого организма по-прежнему имеют предел.
«Все равно мы упираемся в пределы. Выше 122–125 лет продвинуться никому не удавалось ни тысячи лет назад, ни сегодня. Предельный возраст все тот же», — подчеркнул Сергей Анатольевич Лукьянов.
По словам Сергея Анатольевича Лукьянова, один из фундаментальных вопросов современной биологии заключается в самой природе старения. Он придерживается точки зрения, согласно которой этот процесс нельзя объяснить только постепенным накоплением случайных повреждений:
«Я прихожу к тому, что ничего случайного, такого типа состаривания, в биологии нет. Это телевизор старится или холодильник. А в биологических организмах заложена колоссальная мощь по обновлению и репарации. Мы знаем животных, которые практически не стареют, знаем растения, которые живут тысячи лет и вырастают огромными».
Для каждого биологического вида характерен свой срок жизни. По мнению ученого, за старением стоит сложная программа, сформировавшаяся в ходе эволюции и обеспечивающая смену поколений.
«Для каждого вида очень важно обновление. Чтобы он мог оставаться на Земле и приспосабливаться к жизни, ему надо меняться. А меняться могут только новые поколения. Отбираются более приспособленные. Старых особей надо убирать, иначе они будут конкурировать с молодыми за ресурсы», — пояснил Сергей Анатольевич Лукьянов.
Именно поэтому борьба со старением принципиально отличается от лечения заболевания. В случае болезни необходимо устранить причину и помочь организму вернуться к нормальному состоянию. Здесь же задача заключается в изменении самой биологической программы. Сергей Анатольевич Лукьянов отметил:
«В данном случае надо не вернуться к норме — надо хакнуть программу. То есть сломать то, что в норме работает. Тогда мы сможем не стареть. Пока мы от этого далеки».
РГНКЦ Пироговского Университета: организм стареет с разной скоростью
Пока механизмы старения не изучены до конца, одним из практических направлений становится работа с отдельными системами организма. Такие исследования ведутся в Российском геронтологическом научно-клиническом центре Пироговского Университета под руководством Ольги Николаевны Ткачёвой.
Исследования показывают, что разные системы одного организма могут стареть с разной скоростью. Об этом Сергей Анатольевич Лукьянов рассказал подробнее:
«Кажется, что мы стареем гармонично: есть молодой человек, человек среднего возраста, пожилой. Но когда мы стали разбирать эти системы по отдельности — в составе Пироговского Университета есть Российский геронтологический научно-клинический центр во главе с Ольгой Николаевной Ткачевой, — оказалось, что это не совсем так. В каждой системе можно измерить определенные характеристики, например состояние мышц или кожи, и увидеть, что скорости их старения различаются».
«Может быть человек, у которого сильно состарилась иммунная система, но при этом сохранилось хорошее состояние кожи, или наоборот. То есть у этих систем есть свои независимые траектории, и у каждого человека какая-то система может оказаться критической», — добавил Сергей Анатольевич Лукьянов.
Именно изучение отдельных механизмов уже сегодня позволяет искать способы увеличения продолжительности активной жизни.
Сергей Анатольевич Лукьянов подчеркнул:
«Ждать, пока фундаментальные ученые окончательно разберутся со старением и предложат, как его победить, можно еще долго. Поэтому сегодня стоит заниматься теми проблемами, которые возникают отдельно в каждой системе. В Пироговском Университете по нескольким таким направлениям ведутся проекты».
Иммунная система и долголетие
Одно из таких направлений связано с адаптивным иммунитетом и прежде всего с Т-клетками. Они созревают в тимусе, активность которого с возрастом существенно снижается.
«Довольно быстро, после 20 лет, активность тимуса падает буквально до нескольких процентов от исходной. И большинство Т-клеток, лимфоцитов, которые остаются в организме, достаются человеку из детства. Они создаются, накапливаются, и потом человек с ними живет», — рассказал Сергей Анатольевич Лукьянов.
По мере старения разнообразие Т-клеток уменьшается. Иммунная система сохраняет память о знакомых инфекциях, однако ей становится сложнее реагировать на принципиально новые угрозы.
В то же время исследования людей старше 80 лет демонстрируют интересную закономерность: среди долгожителей встречаются люди с высоким разнообразием Т-клеток. Сергей Анатольевич Лукьянов отметил:
«После 80 и дальше, к 100 годам, начинается что-то странное. Появляются люди с высоким разнообразием Т-клеток, они как бы молодеют. Сначала это выглядит шокирующе. Потом становится понятно, что до 100 лет доживает очень мало людей — примерно один на тысячу».
Точные причины пока неизвестны, однако наблюдение указывает на роль генетики и индивидуальных особенностей работы организма.
«Долголетие зависит не только от того, делает ли человек каждое утро зарядку, не пьет, не курит и так далее. Очень важны генетика, заложенная программа и другие факторы. Этот факт показывает, что здесь еще есть над чем работать», — подчеркнул Сергей Анатольевич Лукьянов.
Новый принцип терапии аутоиммунных заболеваний
Исследования Т-клеток уже привели к созданию нового подхода к терапии аутоиммунных заболеваний. При таких состояниях иммунная система ошибочно распознает собственные ткани организма как угрозу и начинает их атаковать.
Одним из важнейших этапов развития терапии стало появление моноклональных антител, перехватывающих сигнальные молекулы иммунной системы.
«Это стало настоящей революцией, потому что люди с тяжелейшими болезненными состояниями получили возможность вернуться к нормальной жизни», — отметил Сергей Анатольевич Лукьянов.
Однако такая терапия блокирует сигнал патологической клетки, но не уничтожает саму клетку. Кроме того, воздействие затрагивает иммунную систему в целом, что может увеличивать риски инфекций.
Работа над принципиально другим подходом началась в 2004 году. Ученые искали специфическую последовательность Т-клеточного рецептора, которая позволила бы распознавать именно патологические клетки. Для этого потребовалось секвенировать миллиарды фрагментов Т-клеточных рецепторов здоровых людей и пациентов, создать новые биоинформатические подходы и использовать нейросети.
В результате был найден характерный мотив, а совместно с компанией BIOCAD создано цитотоксическое моноклональное антитело, уничтожающее клетки с определенной мишенью. Сергей Анатольевич Лукьянов объяснил принцип его действия:
«В отличие от препаратов, перехватывающих сигналы, здесь уничтожаются сами патологические клетки. В результате болезнь останавливается, потому что некому вести атаку. При этом удаляется около 2% иммунной системы, а остальная ее часть продолжает работать».
Такой принцип позволяет сохранить способность организма бороться с инфекциями и избежать выраженной иммуносупрессии.
«Аналогов у такого подхода не было. Это первый в классе препарат, разработанный в России за последние десятилетия. Сейчас на подходе еще несколько подобных разработок», — рассказал Сергей Анатольевич Лукьянов.
Исследования продолжаются. Выяснилось, что у разных пациентов в развитии заболевания могут участвовать разные семейства Т-клеток, поэтому существующий препарат эффективен не во всех случаях.
«Примерно у половины пациентов удается добиться полной ремиссии. Это новый шаг, и сейчас уже ведется работа над следующим поколением терапии», — подчеркнул Сергей Анатольевич Лукьянов.
Индивидуальные генотерапевтические препараты
Еще одно направление Пироговского Университета связано с генотерапией наследственных заболеваний. Хотя каждое отдельное генетическое заболевание может быть редким или ультраредким, вместе они затрагивают значительное количество детей.
Сергей Анатольевич Лукьянов обозначил масштаб проблемы:
«Иногда конкретное заболевание встречается у одного ребенка на всю страну, иногда — у десяти или ста. В совокупности около одного процента детей рождаются с генетическими заболеваниями. Только в России это около 15 тысяч детей».
Сегодня технологии позволяют доставлять в организм функциональные копии генов с помощью различных носителей, в том числе вирусных векторов. Однако создание препаратов для ультраредких заболеваний по традиционной фармацевтической модели оказывается крайне сложным: пациентов недостаточно для проведения стандартных исследований, а стоимость разработки становится очень высокой.
Пироговский Университет при поддержке Минздрава России реализует другой подход. Для этого объединяются клинические, исследовательские и производственные возможности Университета.
«В Университете есть необходимые клинические и научные возможности: клиники для диагностики, секвенаторы, центры синтеза. Сейчас строится GMP-производство», — рассказал Сергей Анатольевич Лукьянов.
Собственный производственный комплекс должен позволить создавать персонализированные препараты непосредственно для конкретных пациентов.
Сергей Анатольевич Лукьянов рассказал о планируемых возможностях комплекса:
«Это позволит за три-шесть месяцев создавать индивидуальный препарат для конкретного ребенка стоимостью порядка трех-шести миллионов рублей.
После запуска GMP-производства и получения необходимых разрешений планируется создавать около 50, а возможно, и до 100 таких препаратов в год для конкретных детей, поступающих в клиники».
Речь идет о принципиально иной модели, ориентированной не на массовый фармацевтический рынок, а на помощь пациентам с редкими генетическими нарушениями.
«Постепенно коллекция препаратов будет расширяться. Речь идет не о продаже этих лекарств на рынке, а о возможности приехать в Университет и получить лечение. Такой подход уникален и сейчас находится в процессе реализации», — подчеркнул Сергей Анатольевич Лукьянов.
Отдельные дети уже получают подобную терапию, однако пока производство препаратов приходится заказывать на других площадках. Запуск собственного GMP-производства позволит развивать это направление на базе Пироговского Университета.
От болезни Альцгеймера до мигрени и эпилепсии
Еще один крупный проект связан с нейродегенеративными заболеваниями. Несмотря на огромный объем исследований, механизмы развития деменции и, в частности, болезни Альцгеймера до сих пор изучены не полностью.
О масштабе этой научной задачи Сергей Анатольевич Лукьянов рассказал так:
«По некоторым оценкам, за десять лет человечество вложило в борьбу с деменцией, в частности с болезнью Альцгеймера, триллионы долларов, а результат остается очень ограниченным».
Один из важных вопросов — роль амилоидных бляшек. Пока не установлено окончательно, являются ли они непосредственной причиной заболевания или следствием других патологических процессов.
Перспективное направление связано с нейровоспалением и реакцией микроглии — иммунной системы мозга. Сергей Анатольевич Лукьянов пояснил:
«Если она воспринимает бляшки как угрозу, начинается иммунная реакция: микроглия пытается их поглощать, выделяет сигнальные молекулы, привлекает другие компоненты иммунной системы, и те начинают повреждать окружающие ткани — по принципу, отчасти напоминающему аутоиммунное заболевание».
При этом в межклеточной среде накапливается глутамат, из-за чего нейроны получают чрезмерное количество сигналов, истощаются и в конечном итоге погибают.
Перспективой для решения этой проблемы стал короткий эндогенный пептид, способный стабилизировать работу нейронов. На его основе создается лекарственный препарат.
«Условно говоря, он позволяет нейрону игнорировать избыточный фоновый уровень глутамата и реагировать на сигнал только тогда, когда его концентрация в синапсе действительно становится высокой», — объяснил Сергей Анатольевич Лукьянов.
Проект получил поддержку Минздрава России. Первая фаза клинических исследований уже завершена, идет подготовка ко второй. Потенциальные возможности препарата при этом оказались шире первоначально предполагаемых.
Сергей Анатольевич Лукьянов рассказал:
«Исследуется его действие при болезни Альцгеймера, тревожных состояниях, связанных с нейровоспалением и эксайтотоксичностью. Предварительные результаты на моделях также получены при мигрени и эпилепсии».
Таким образом, исследования Пироговского Университета охватывают заболевания, возникающие на принципиально разных этапах жизни: от наследственных патологий у детей до возрастных изменений иммунной и нервной систем. Общий принцип этих проектов — переход от изучения фундаментальных механизмов к разработке конкретных терапевтических решений.
Объясняя свой переход от фундаментальной биологии к медицине, Сергей Анатольевич Лукьянов отметил:
«Я перешел в медицину, потому что на шкале наших представлений об устройстве мира наши шаги очень маленькие. А сделать что-то, что облегчит страдания людей, улучшит их жизнь, вполне реально».
Говоря о дальнейших перспективах этой работы, Сергей Анатольевич Лукьянов заключил:
«Все эти направления планируется шаг за шагом развивать и внедрять в ближайшие несколько лет».